زمانی که به لسآنجلس رفت و در کالیفرنیا مستقر شد، به فکر بازیگری افتاد و احساس کرد که دوست دارد بازیگر شود. از طریق همسر اول خود به نیکلاس کیج معرفی شد و کیج او را همراه خودش به دفتر چند کمپانی فیلمسازی برد. اولین نقش سینماییاش را در فیلم ترسناک «کابوس در الم استریت»( 1984) ارائه داد. ایفای نقش پلیسی به نام تامی هانسن که با لباس مبدل ماموریتهای خود را انجام میدهد، نام دپ را در سطح وسیعی مطرح کرد. در سال 1990 و پس از بازی در فیلمهایی نوجوانانه، وی اولین همکاری پرثمر و دنبالهدار خود با تیم برتن را شروع میکند. ایفای نقش اصلی فیلم پرفروش «ادوارد دست قیچی»، دپ را تبدیل به یکی از چهرههای درجه یک دنیای سینما میکند. از این پس، بیشتر بازی در نقشهایی را قبول میکند که کاراکترهای جدی و تا حدودی سیاه دارند. این نقشها به یک اندازه تماشاگران و منتقدان سینمایی را شگفتزده میکند، بازی در «ادوود»( 1994) تیم برتن، تـحـسـیـن فـراوان مـنتقدین سینمایی را برمیانگیزد. سال 1997 در «دنی براسکو» نقش مقابل ال پاچینو را با قدرت تمام بازی میکند. در همین ایام است که در یک چرخش هنری، فیلم علمی ــ تخیلی «همسر فضانورد( »1999) را بازی میکند. «اسلیپی هالو» در همین سال، موفقیت بیشتری برایش به ارمغان میآورد. این فیلم، همکاری مشترک دیگری از او با تیم برتن است. در قسمت آخر سهگانه «ماریاچی» رابرت رودریگوئز، بازی و نمایش را از تمام بازیگران فیلم (و از جمله آنتونیو باندراس) قاپ میزند و بالاتر از تمام آنها قرار میگیرد. با حضور در قسمت اول درام خانوادگی ماجراجویانه دزدان دریایی کارائیب (2003) شهرت افزونتری پیدا میکند. «سهگانه» دزدان دریایی کارائیب که لقب یکی از پرفروشترین آثار سینمایی تاریخ سینما را گرفته است، برای دپ نامزدی اسکار بهترین بازیگر مرد را هم به ارمغان آورد. در کنار انیمیشن «رانگو( »ساخته گور وربینسکی) که وی صدایش را به کاراکتر اصلی قصه قرض داده، فیلمهای «سین سیتی 3» و «مردی که دن کیشوت را کشت» را علاوه بر فیلم در حال اکران «دشمن مردم» آماده نمایش دارد.