مبارزه هدفمند با سلولهای سرطانی

درمان‌های اولیه‌ای که از این ضعف استفاده می‌کنند، به خانم‌هایی که به تومورهای پیشرفته سینه و تخمدان مبتلا هستند و به دارو مقاوم شده‌اند، کمک می‌کند مدت بیشتری به زندگی ادامه دهند. اکتشافات جدیدتر، با استفاده از ضعف‌های ژنتیکی مشابه در سایر سرطان‌ها راه‌های جدیدی برای سرطان‌های سخت درمان به روی ما می‌گشاید.

درمان‌های جدیدی که اخیرا روی آنها کار می‌شود، نسبت به درمان‌های فعلی مزیت‌های زیادی دارند. این روش‌ها از ضعف‌های اختصاصی سلول‌های سرطانی بر ضد خودشان استفاده می‌کنند و کمتر احتمال می‌رود باعث عوارض ناخواسته‌ای شوند که هنگام استفاده از داروهای شیمی درمانی دیده می‌شود، چرا که داروهای شیمی‌درمانی علاوه بر سلول‌های سرطانی، سلول‌های سالم خودی را نیز هدف قرار می‌دهند. به نظر گری گیلیلند که متخصص سرطان در آزمایشگاه‌های تحقیقاتی مرک در بوستون است، این داروهای جدید در آینده توانایی تغییر مسیر درمانی سرطان را خواهند داشت.

تاکنون بیشتر داروهای ضدسرطان از استراتژی مشابهی برای ضربه زدن به توده سرطانی استفاده می‌کردند. آنها در فعالیت‌های اصلی سلول‌های سرطانی و ایجاد تخریب مداخله می‌کنند، مثلا با رشد کنترل نشده یا پیام‌هایی که باعث مرگ سلول‌های سالم می‌شوند، مقابله می‌کنند. حال چه می‌شود اگر بتوانیم علاوه بر آن که نقاط قوت تومورها را هدف قرار می‌دهیم، از نقاط ضعف آنها هم استفاده کنیم؟ سلول‌های سرطانی تغییراتی پیدا می‌کنند که می‌توان آنها را با تغییرات دیگر یا داروهای دیگر جفت کرد و یک ترکیب مرگبار به وجود آورد.

این نظریه که «مرگ ساختگی» نام گرفته است، روش جدیدی نیست. در سال 1940، نشان داده شد که این کار در مگس میوه شدنی است. در آن زمان مشاهده شد که حشرات از جهش تک‌ژنی جان سالم به در می‌برند، اما اگر 2 ژن همزمان دچار جهش شوند، باعث مرگ حشره می‌شود. اما اخیرا آلن آشورس، در انستیتو پژوهشی سرطان در لندن، به همراه همکارانش راهی پیدا کرده‌اند تا با این روش، سلول‌های سرطانی را به طور اختصاصی از بین ببرند.

تیم آشورس توجه خود را روی ژن‌هایی به نام 1BRCA و 2BRCA متمرکز کرده‌اند. این ژن‌ها با آنزیمی تعامل دارند که در سلول نقش ترمیمDNA را به عهده دارد و جهش در آن، در ایجاد سرطان سینه و تخمدان نقش دارد. چند سال قبل، آنها مهارکننده‌هایی را به نام مهارکننده ( PARPکه آنزیم ترمیم‌کننده DNA دیگری را مهار می‌کرد)‌ روی خانم‌های مبتلا به سرطان سینه و تخمدان که بیماری‌شان به علت جهش در ژن BRCA بود، امتحان کردند. آنها گزارش کردند که چون سلول‌های سرطانی راه دیگری برای ترمیم »DNA«‌شان نخواهند داشت، می‌میرند اما سلول‌های طبیعی آسیب چندانی نمی‌بینند. به نظر می‌رسد این ایده موثر واقع شود. اخیرا آشورس در کنفرانس انستیتو پژوهش بین‌المللی سرطان گزارش داده است که از 27 زن مبتلا به سرطان سینه که مهارکننده PARP دریافت کرده بودند، 11 نفرشان دچار کاهش مشخصی در اندازه توده سرطانی شدند و در یک نفر توده سرطانی به طور کامل ناپدید شد. همچنین در 33 زن مبتلا به سرطان تخمدان، 9 نفر به طور نسبی به دارو پاسخ دادند و در 2 نفر تومور ناپدید شد. بدین ترتیب خانم‌های مبتلا به این سرطان‌ها، طول عمر بیشتری خواهند داشت و علاوه بر آن، به عوارض جانبی کمتری دچار می‌شوند.

این قانون برای استفاده در برابر سایر انواع سرطان‌ نیز در حال استفاده است. مطالعه دیگری که توسط استرهاموند در دانشگاه آکسفورد به همراه همکارانش صورت گرفت، نشان داد که ممکن است مهارکننده‌هایPARP بر سلول‌های سرطانی‌ای که دچار کمبود اکسیژن شده‌اند، موثر باشد؛ زیرا کمبود اکسیژن‌ همان فرآیند ترمیمDNA را مهار می‌کند که با جهش ژنBRCA مهار می‌شود. باید گفت کمبود اکسیژن وضعیتی است که در تومورهای بسیار مهاجم به طور شایع دیده می‌شود.

در همین حال، مطالعه‌ای که ماه گذشته به چاپ رسید، پیشنهاد کرده است که مهارکننده‌های PARP می‌توانند سرطان‌هایی را که در ژن PTEN دارای جهش شده‌اند، درمان کنند که در آنها نیز ترمیم DNA دچار مشکل شده است.

اخیرا آشورس نشان داده است که یکی از داروهای ضدسرطان موجود به نام متوتروکسات، می‌تواند سلول‌های سرطانی روده بزرگ و دیواره رحم را که در ژن ترمیم‌کننده DNA به نام 2MSH اختلال دارند، از بین ببرد.

تلاش برای رسیدن به درمان قطعی سرطان

مکانیسم‌های ترمیم DNA تنها راه طی شده درباره سلول‌های سرطانی نیست؛ ژن‌هایی که بر رشد تومور موثرند نیز می‌توانند هدف قرار گیرند. یکی از این ژن‌هاRas نام دارد که مانند کلیدی است که تقسیم سلولی را القا می‌کند. در بیشتر سرطان‌ها، جهش در ژنKRAS باعث می‌شود این کلید همیشه در وضعیت روشن باقی‌‌ بماند؛ بنابراین تقسیم سلولی متوقف نمی‌شود. یک راه برای مبارزه با این نوع سرطان‌ها این است که داروهایی بسازیم که بهKRAS متصل شوند و فعالیت آن را متوقف کنند؛ ولی متاسفانه این روش همیشه با شکست مواجه شده است. در حال حاضر، دانشمندان سعی می‌کنند از روش مرگ ساختگی استفاده کنند. آنها سلول‌های سرطانی با جهشKRAS را که یکی از جهش‌های شایع در سلول‌های سرطانی است، انتخاب می‌کنند و ژن‌های دیگر را یکی پس از دیگری از آن خارج می‌کنند. این کار به آنها این امکان را می‌دهد تا ژن‌هایی را که در مراحل مختلف تقسیم سلولی (میتوز)‌ نقش دارند، شناسایی کنند که بدون آنها سلول‌های مبتلا به جهشKRAS نمی‌توانند به حیات خود ادامه دهند. در عین حال سلول‌هایی کهRas طبیعی دارند آسیبی نمی‌بینند. مرحله بعدی، تهیه داروهایی است که این ژن‌ها را مسدود می‌کنند و آزمایش آنها در بیماران مبتلا به تومورهایی با جهش ژنیKRAS است.

به نظر می‌رسد با جستجو برای یافتن دیگر ترکیب‌‌های مرگ ساختگی، بتوان نقاط هدف بسیاری برای داروهای جدید پیدا کرد. تمایل سلول‌های سرطانی برای جهش یافتن با پیشرفت بیماری، بدین معنی است که آیا ممکن است بتوانند نسبت به مهارکننده‌هایPARP و سایر داروهای مرگ ساختگی مقاوم شوند؟ اما این امکان وجود دارد که از خود داروهای مرگ ساختگی برای مقابله با مقاومت دارویی استفاده کرد و این کار را می‌توان با پیدا کردن دارویی که بر مقاومت غلبه می‌کند و استفاده همزمان آن با شیمی‌درمانی انجام داد. دانشمندان امیدوارند بتوانند از این روش‌ها برای بهبود وضعیت بیماران سرطانی و رسیدن به درمان قطعی سرطان استفاده کنند.

دکتر امیر شیروانی
منبع: 2009 New Scientist /october