شناسایی سازوکار پشت پرده پارکینسون

در پارکینسون، پروتئینی به نام آلفا سینکولین به کلاسترهای سمی و غیر محلول درون سیستم عصبی مرکزی تبدیل می‌شود، اما مکانیسم دقیق این تغییر و تبدیل مشخص نیست. یکی از بزرگ ترین ریسک فاکتورها برای ایجاد این کلاسترها موتاسیون در ژن GBA1 است که به طور طبیعی به لیپیدهایی به نام گلوکوزیل سرامید تبدیل می‌شوند. بیمارانی که دچار جهش در این ژن شوند دارای سطوح بالایی از گلوکوزیل سرامید خواهند بود و خطر بروز پارکینسون در آنها پنج برابر خواهد بود، بیمارانی که دو شکل جهش یافته از این ژن را داشته باشند، به بیماری گوچر مبتلا می‌شوند که یک اختلال ذخیره لیزوزومی است.

در این مطالعه دکتر مازولی و همکارانش از مدل‌های نورونی مشتق از سلول‌های بنیادی استفاده کرده‌اند و آنها را با مهارکننده‌های دارویی برای افزایش دادن سطح گلوکوزیل سرامید بدون یک ژن GBA1 جهش یافته استفاده کردند. حتی بدون جهش، این نتایج منجر به ساخت بسیار زیاد آلفا ـ سینکولین سمی در نورون‌ها شد. این نشان می‌دهد یک فاکتور حیاتی برای تبدیل آلفا ـ سینکولین طبیعی به آلفا سینکولین پاتولوژیک و سمی، لزوما وجود پروتئین موتاسیون یافته GBA1 نیست، اما فعالیت و تجمع کاهش یافته گلوکوزیل سرامیدها در ایجاد چنین فرآیندی مهم‌تر است.

نگاه دقیق‌تر به فرآیند تغییر و تبدیل نشان داد آلفا سینکولین طبیعی به دو شکل ساده و پیچیده وجود دارد و در حالی که تا پیش از این تصور می‌شد شکل ساده این پروتئین به حالت سمی تبدیل می‌شود. اما به طور غیر‌قابل انتظاری مشاهده شد شکل پیچیده آلفا ـ سینکولین به طور مستقیم با استفاده از گلوکوزیل سرامید به آلفا سینکولین طبیعی تبدیل می‌شود. این مطالعه به‌طور غیرمنتظره‌ای نشان داد تجمعات سمی با تبدیل مستقیم کمپلکس‌های بزرگ آلفا ـ سینکولین ایجاد می‌شوند. به نظر می‌رسد درمان‌هایی که این مسیر را هدف قرار دهد می‌تواند برای درمان گوچر و پارکینسون استفاده شود.