سلاحی جدید در برابر عوامل میکروبی

همان‌طور که می‌دانید، آنتی‌بیوتیک‌ها از داروهایی هستند که بیشترین مصرف را میان بیماران دارند؛ در حالی که مصرف بیش از اندازه داروهای آنتی‌بیوتیک به علت ایجاد مقاومت دارویی و عوارض جانبی می‌تواند سلامت فرد را در معرض خطر قرار دهد. به عبارت دیگر می‌توان گفت آنتی‌بیوتیک‌ها تیغ دولبه‌ای هستند که مصرف صحیح آنها سبب کنترل عفونت و مصرف بی‌رویه و نادرست آنها منجر به ایجاد مقاومت دارویی خواهد شد. وقتی آنتی‌‌بیوتیک‌ها برای نخستین بار در درمان بیماری‌های عفونی موفق عمل کردند، بسیاری از محققان بر این باور بودند که انسان توانسته برای همیشه بر بیماری‌های عفونی غلبه کند؛ اما پس از گذشت چندین دهه در نتیجه کاهش تاثیر آنتی‌بیوتیک‌ها و ایجاد مقاومت دارویی، این گروه از داروهای دیگر نخواهند توانست سلامت انسان‌ها را در برابر عوامل میکروبی تضمین کنند، بنابراین آسیب‌پذیری انسان‌ها در برابر این گروه از بیماری‌ها را افزایش داده است و سلامت انسان‌ها را به خطر می‌اندازند. امروزه علی‌رغم افزایش انواع داروهای آنتی‌بیوتیک، مرگ و میر بیماران مبتلا به بیماری‌های عفونی و سرطانی افزایش یافته است که بدون تردید ناشی از افزایش آسیب‌پذیری ما انسان‌ها در برابر عوامل میکروبی است. امروزه بسیاری از بیماری‌های عفونی که تصور می‌شد برای همیشه ریشه‌کن شده‌اند، دوباره شیوع پیدا کرده‌اند و مردم بیش از گذشته بر اثر ابتلا به این بیماری‌ها جان خود را از دست می‌دهند. با توجه به آنچه گفته شد ساخت داروهای مناسب برای مقابله با این گروه از بیماری‌ها ضروری خواهد بود.

کاهش هزینه‌های درمان

به گفته دکتر صفیه صوفیان، دانش‌آموخته دکتری زیست‌شناسی دانشگاه تربیت مدرس و مجری این طرح تحقیقاتی، در سال‌های اخیر علاقه‌مندی محققان در زمینه تحقیق درباره حل مشکلات ناشی از مقاومت دارویی با استفاده از پپتیدها در مقایسه با افزایش چشمگیری مواجه بوده است. امروزه پپتیدهای ضدمیکروبی بخوبی شناخته شده‌اند. صدها نوع از این پپتیدها در موجودات زنده کشف شده‌اند و تعداد زیادی پپتید دارویی ضدمیکروبی نیز ساخته شده است. در چند دهه اخیر، جستجو برای داروهای جدید از پپتیدها 10 تا 40 اسیدآمینه‌ای مورد توجه قرار گرفته و تلاش‌های زیادی در این زمینه از سوی محققان و داروسازان انجام شده است. پپتیدهای ضدمیکروبی به علت برخورداری از خصوصیات و ویژگی‌های مناسب مانند کشندگی سریع، طیف وسیع فعالیت و همچنین پیشرفت نادر موارد ابتلا به مقاومت دارویی بسیار مورد توجه قرار گرفته‌اند. بسیاری از محققان بر این باورند که توانایی‌ پپتیدهای ضدمیکروبی در چسبیدن به غشاهای باکتریایی نقش بسیار مهمی در ایجاد خصوصیات منحصر به فرد در آنها دارد. بررسی توسعه تجاری پپتیدهای ضد میکروبی در کشورهای مختلف نشان می‌دهد که می‌توان از داروهای پپتیدی در مراحل مختلف درمان و برای درمان موارد مختلف ابتلا به عفونت مانند زخم پای بیماران دیابتی، جوش صورت، عفونت غشای مخاطی، ورم لثه یا مننژیت به صورت موضعی،‌ خوراکی یا سیستمیک استفاده کرد.

اگرچه چندین دهه از مطرح شدن پپتیدها به عنوان دارو می‌گذرد، اما عوامل مختلفی مانند هضم پپتیدها توسط آنزیم‌های مختلف مانند پروتئازها، کندی سرعت انتقال این نوع داروها از غشاء و انعطاف‌پذیری بالای آنها محدودیت‌هایی را در استفاده از آنها به عنوان داروهای ضدباکتریایی به وجود آورده بود که مانع گسترش مصرف آنها در میان بیماران می‌شود. داشتن نیمه عمر کوتاه و بالا بودن هزینه  فوموله کردن آنها در مقایسه با داروهای جدید نیز از دیگر معایب این گروه از داروهاست. علاوه بر این، پپتیدها ترکیباتی هیدرفیلیک یا آب دوست هستند و نمی‌توانند از مانع مغزی ‌ خونی عبور کنند. از سوی دیگر، بسیاری از محققان با توجه به این‌که پپتیدها از فعالیت زیستی بالایی برخوردار بوده و هزینه درمانی بسیار پایین‌‌تری را به بیمار تحمیل می‌کنند این ترکیبات را کاندیداهای خوبی برای سنتز داروها می‌دانند، همچنین یکی از مهم‌ترین مزایای پپتیدها به عنوان دارو این است که معمولا چنین داروهایی عوارض جانبی نداشته و به علت داشتن سمیت پایین، مشکلاتی را برای بیمار به وجود نخواهند آورد. از آنجایی که پپتیدها سوبستراهای طبیعی هستند که می‌توانند به تعداد زیادی از آنزیم‌ها و رستپورها یا گیرنده‌ها بچسبند، به نظر می‌رسد استفاده از آنها در سنتز داروها می‌تواند موفقیت‌آمیز باشد؛ اما باید این نکته را مورد توجه قرار داد که استفاده از پپتیدها به عنوان دارو مستلزم ایجاد تغییراتی در این ترکیبات است تا از خواص دارویی مناسب مانند پایداری متابولیکی، تمایل بالا و اختصاصی بودن برای یک آنزیم یا گیرنده بخصوص برخوردار شوند.

به گفته صوفیان، تغییر شیمیایی اسیدهای آمینه یا جایگزینی اسید آمینه‌ها با اسید‌آمینه‌های دیگر و همچنین تولید ایزو استر از طریق ایجاد پیوند کووالان بین زنجیره‌های کناری دو اسید‌آمینه از استراتژی‌های شبه پپتیدی هستند که از آنها برای تبدیل پپتید به دارو استفاده می‌شود. علاوه بر این، تغییر بدنه اصلی پپتیدی یا به عبارت دیگر، تغییر جهت بدنه و تبدیل اسیدآمینه L (چپ گردان)‌ به D (راست گردان)‌ که منجر به ایجاد،‌ آنالوگ‌هایی با فعالیت برابر با پپتید اصلی و گاهی فعال‌تر می‌شود که علاوه بر این توسط پروتئازها تجزیه نخواهد شد، نیز از جمله راهکارهایی است که در سنتز پپتیدهای دارویی از آن استفاده می‌شود.

در سال 1984 از آنالوگ معکوس تمام D، برادی کینین ساخته شد که در برابر پروتئازها مقاوم بود. در سال 1993 یک پپتید سه اسید آمینه‌ای که آنالوگ معکوس یک فاکتور رشد تخلیص شده از پلاسمای انسانی است سنتز شد که به عنوان ناقل یون مس عمل می‌کند و به عنوان داروی ضد التهاب و تورم در بهبود زخم به کار می‌رود.

ساخت داروهای جدید

به گفته صوفیان، آیورین 2/1 یک پپتید 13 اسید آمینه‌ای با فعالیت ضد باکتریایی و ضد سرطانی است که با هدف روشن شدن مکانیسم عمل پپتیدها به منظور استفاده از خواص ضد سرطانی و ضد باکتریایی آنها در دارو‌سازی برای نخستین بار در کشور به روش سنتز شیمیایی فاز جامو ساخته شد. هدف نهایی از این طرح تحقیقاتی،‌ دستیابی به اطلاعات بیشتر درباره طراحی دارو از پپتیدهایی است که پتانسیل دارویی بالایی دارند. توالی و ساختار پپتید آیورین 2/1 برای نخستین بار در سال 2000 تعیین شد. پپتیدهای آیورینی از پوست یک نوع قورباغه استرالیایی استخراج می‌شوند و با توجه به این که این پپتید‌، کوچک‌‌ترین پپتیدی است که خاصیت ضد سرطانی دارد، توجه دانشمندان کشور‌های مختلف جهان را به خود جلب کرده است و به همین سبب تحقیقات زیادی از نظر ایمونولوژی و فیزیولوژی روی آن انجام شده و آنالوگ‌های مختلفی با تغییر اسیدآمینه‌ها ساخته و بررسی شده است. این پپتید ساختار مارپیچ دارد و به سبب کوچک بودن، پیچیدگی کمتری دارد و در نتیجه از دیدگاه بیوفیزیکی نیز برای مطالعه ساختاری مناسب است که با توجه به اهمیت پپتیدهای دارویی باید تحقیقات بیشتری در این زمینه انجام شود. در این طرح تحقیقاتی نیز با در نظر گرفتن اطلاعات موجود درباره تغییر در جهت توالی یا تغییر اسیدآمینه‌های آبگریز، خصوصیات ساختاری آنالوگ‌های طراحی شده با طراحی و سنتز آنالوگ‌های پپتید آیورین 2/1 مورد بررسی قرار گرفت تا با شناخت بیشتر عوامل موثر در فعالیت پپتید آیورین 2/1 و بررسی امکان ایجاد تغییرات هوشمندانه در این پپتید بتوان از آن به عنوان یک پپتید دارویی استفاده کرد.

هر ماکرومولکولی که دارای خواص دارویی باشد تا زمان تبدیل به دارو مراحل بسیاری را طی می‌کند و از شروع مراحل اولیه تحقیق در آزمایشگاه تا بازار مصرف حداقل 15 سال طول می‌کشد.

پپتید سنتز شده در این تحقیق، ماکرومولکولی است که بسیار مورد توجه قرار گرفته است و در شرایط آزمایشگاهی بسیار تاثیرگذار بوده است. با توجه به این که برای نخستین بار از روش جدید بومی برای سنتز این پپتید استفاده شده، می‌توان آن را گامی مهم در جهت دستیابی به دانش سنتز داروهای ضدسرطانی از پپتید‌ها به شمار آورد که معمولا تهیه آنها بسیار پرهزینه است. در این طرح با همکاری دو گروه شیمی و بیوفیزیک در دانشگاه تربیت مدرس به راهنمایی دکتر حسین نادری‌منش و مشاوره دکتر عبدالعلی علیزاده و دکتر محمدنبی سربلوکی، برای بررسی دقیق‌تر، دو ماکرومولکول شبیه به پپتید طبیعی تولید شد و یک آنالوگ معکوس نیز مورد بررسی قرار گرفت. از آنجا که در نتایج حاصل شده، شواهدی مبنی بر غیرفعال بودن آنالوگ معکوس به دست آمد، در بخش دیگر تحقیق علت فعال نبودن آنالوگ معکوس نیز مورد بررسی قرار گرفت. معکوس کردن باعث می‌شود فعالیت پپتید از بین برود که ناشی از تغییر در عواملی است که سبب پایداری پپتید می‌شود.

وی در پایان اظهار امیدواری کرد با یافتن کلیدی برای طراحی منطقی پپتیدهای ضدمیکروبی جدید بتوان داروهای جدیدی برای مبارزه با بیماری‌های باکتریایی و سرطانی به بازار عرضه کرد و نتایج موفقیت‌آمیزی در کاهش سمیت داروها و افزایش فعالیت ضدمیکروبی آنها به دست آورد.

از اکسی‌توسین تا مبارزه با ایدز

پپتیدها پتانسیل دارویی بالایی دارند تا جایی که می‌توان آنها را به عنوان داروهای طبیعی در نظر گرفت. اکسی‌توسین اولین پپتیدی بود که توسط سنتز شیمیایی در سال 1953 سنتز شد.

امروز تقریبا 200 داروی پپتیدی جدید در مراحل مختلف تولید است که در سال 2004 حدود نیمی از آنها در مرحله بالینی یا تایید نهایی بوده‌اند. پپتیدها به عنوان داروهای جدید در حد میلی‌گرم و برای گروه‌های تحقیقاتی به منظور آگاهی بیشتر از عملکرد سیستم‌های زیستی تولید می‌شوند. یکی از مهم‌ترین اتفاقات این عرصه در ساخت پپتیدها به عنوان محصولات دارویی، کشف یک پپتید 36 اسیدآمینه‌ای بود که یکی از مطرح‌ترین بحث‌های پزشکی اخیر است.

جالب است بدانید بررسی تاثیر این پپتید علیه ویروس ایدز عمل می‌کند.

فرانک فراهانی‌جم