اختلالات بلوغ در دخترها و پسرها

جام جم سرا: اختلالات بلوغ در دو دسته بندی کلی به بلوغ زودرس و بلوغ دیر رس تقسیم می‌شود.

بلوغ زودرس

پیدا شدن هر علامتی از صفات ثانویه جنسی در سن کمتر از ۲ انحراف معیار از متوسط جامعه، بلوغ زودرس گفته می‌شود. در گذشته پیداشدن علایم بلوغ در دختران کمتر از۸ سال و امروزه در سن کمتر از۷ سال را بلوغ زودرس می‌گویند. در پسران ظهور علایم بلوغ در سن کمتر از۹سال را بلوغ زودرس می‌گویند. بلوغ زودرس در دختران در آمارهای مختلف ۵ تا ۱۰ برابر شایع‌تر از پسران می‌باشد.
در بررسی بیماران مبتلا به بلوغ زودرس باید سرعت پیشرفت مراحل بلوغ و وجود علایم بیماریهای سیستم عصبی مرکزی و علایم سایربیماریهای مزمن ایجاد کننده بلوغ زودرس (مثل سندرم مک کون آلبرایت، کم کاری غده تیروئید، هیپرپلازی مادرزادی آدرنال و نئوپلاسمهای بیضه و تخمدان و آدرنال) مد نظر باشد.

علل بلوغ زودرس

علل بلوغ زودرس را به دو دسته تقسیم بندی می‌کنند:
۱-مرکزی یا وابسته به هورمونهای محرک غدد جنسی (بلوغ زودرس حقیقی)
۲- محیطی یا غیر وابسته به هورمونهای محرک غدد جنسی (بلوغ زودرس کاذب)
بلوغ زودرس مرکزی در اثر فعال شدن زودرس محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- غده جنسی و تحت تاثیر ترشح ضرباندا ر LHRHاز هیپوتالاموس است که منجر به ترشح ضرباندار هورمونهای محرک غدد جنسی از هیپوفیز می‌شود LH و FSH روی غدد جنسی اثر کرده و استروئیدهای غدد جنسی ترشح می‌شوند. ولی در بلوغ زودرس محیطی استروئیدهای غدد جنسی (تستوسترون در پسر‌ها و استرا دیول در دختران) بدون فعال شدن محور فوق مستقیماً از غدد جنسی یا با منشاءغده فوق کلیه منجر به بلوغ زودرس می‌شوند.

علل بلوغ زودرس مرکزی

در دختران ۸۰ تا ۹۰ درصد موارد علت بلوغ زودرس مرکزی بدون علت است ولی در پسران ۵۰ درصد موارد بدون علت و ۵۰ درصد ضایعه‌ای در سیستم عصبی مرکزی وجود دارد. ضایعات سیستم عصبی مرکزی که باعث بلوغ زودرس مرکزی می‌شوند شامل: تومورهای سیستم عصبی مرکزی، هامارتوم (خال) هیپوتالاموس آنسفالیت، آنسفالوپاتی پابر جا، آبسه مغز، گرانولوم سلی یا گرانولوم سارکوئید، ضربه به جمجمه، هیدروسفالی، کیست آراکنوئید، می‌لومننگوسل، ضایعات، عروقی و پرتودرمانی جمجمه می‌باشد.

علل بلوغ زودرس محیطی

 در پسران:
- انواع هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (بزرگ شدن مادرزادی غده قوق کلیه) از نوع کمبود- ۲۱ هیدروکسیلاز و کمبود -۱۱هیدروکسیداز از علل نسبتاً شایع‌تر بلوغ زودر س محیطی هستند.
تومورهای مترشحهHCG در سیستم عصبی مرکزی (ژرمینوما، تراتوما، کوریواپتیلیوما) و خارج از سیستم عصبی مرکزی شامل (هپاتوما، تراتوما و کوریوکارسینوما، سرطان‌های آدرنال، آدنوم سلولهای لیدیک بیضه، تستوتوکسیکوز فامیلی و سندرم مقاومت به کورتیزول) است.

 در دختران:
کیستهای اتونوم (خودکار) تخمدان شایع‌تر هستند. سایر علل شامل نئوپلاسمهای (سرطان‌های) مترشحه استروژن در تخمدان و آدرنال و سندرم پوتز جگر است.

 در هر دو جنس:
در هر دو جنس، سندرم مک کون آلبرایت، کم کاری غده تیروئید و تماس اتفاقی با استروئیدهای گنادی (جنسی) با منشاء خارجی، می‌تواند باعث بلوغ زودرس شونددرضمن بلوغ زودرس محیطی درمان نشده می‌تواند با افزایش سن استخوانی باعث بلوغ زودرس مرکزی شود.

تشخیص

علایم بلوغ زود رس مرکزی همانند بلوغ طبیعی در دو جنس به ترتیب زیر است. اولین علامت بلوغ زودرس مرکزی در پسر‌ها بزرگ شدن بیضه‌ها و در دختر‌ها جوانه زدن پستان می‌باشد.

تشخیص افتراقی

مهم‌ترین مرحله، افتراق اختلالات کاملاً بی‌خطر شامل تلارک زودرس (بزرگی پستان)، آدرنارک زودرس (رویش موهای زیر بغل) و بلوغ طبیعی ولی زودرس، از بیماریهای کشند ه، مثل تومورهای مغز، آدرنال و غدد جنسی است. سایر ضایعات آناتومیک مثل هیپرپلازی مادرزادی آدرنال، تستوتوکسیکوز فامیلی، کیست‌های اتونو م تومورهای مغز، آدرنال و غدد جنسی است. سایر ضایعات آناتومیک مثل هیپرپلازی مادرزادی آدرنال، تستوتوکسیکوز فامیلی، کیست‌های اتونو م تخمدان، با آنکه کشنده نیستند ولی عدم تشخیص و درمان آن‌ها منجر به کوتاه شدن قد نهایی و اختلالات روانی و عاطفی در بیمار و خانواده می‌شود.

درمان بلوغ زودرس

درمان داروئی باعث توقف بلوغ در انواع بلوغ زودرس محیطی و مرکزی می‌شود. نیاز به درمان، باید بر اساس مورد ارزیابی شود.

درمان در موارد زیرانجام می‌شود:
 بلوغ زودرسی که منجر به کاهش قد نهایی شود. در شروع بلوغ، این کودکان افزایش رشد قد، نسبت به همسالان خود دارند ولی با بسته شد ن زودرس صفحه رشد، قد نهایی کوتاه خواهد شد.
نکته بسیار مهم این است که در مواردی که بلوغ بعد از۶تا۸ سال درجنس مونث شروع شده باشد، درمان روی قد نهایی هیچ تاثیری نخواهد داشت.

۱- عوامل روانی و اضطراب والدین (کودکان با بلوغ زودرس، از همسالان خود بزرگ‌تر به نظر می‌رسند و این مسئله می‌توا ند باعث مشکلاتی د رمدرسه و جامعه شود)
۲-شروع خونریزی قاعدگی قبل از ۹ سال در دختران
۳-در کودکان با ضایعات عضوی (در این بیماران سیر بیماری پیشرونده است و این افراد قریب به اتفاق نیاز به درمان دارند).

درمان بلوغ زودرس مرکزی

در موارد بدون عارضه و سایر ضایعات سیستم عصبی مرکزی که جراحی امکانپذیر نباشد از درمان دارویی استفاده می‌شود. بدیهی است هنگامی که افزایش LH پایه یا با تحریک وجود ندارد، این درمان کاربردی ندارد. در هر دو جنس بهترین درمان، اگونیستهای (معادل‌ها مصنوعی) GnRH است که با تحر یک مداوم گیرند ه‌های GnRH به جای تحریک ضرباندا ر روی سلولهای محرک غده جنسی در هیپوفیز قدامی منجر به غیر حساس شدن این سلول‌ها به اثر GnRH می‌شوند در کشور ایران نوع طویل الاثر آگونیست محرک غده جنسی با نامهای تجاری مختلف به صورت ویالهای یک دهم و
۳/۷۵ و۱۱/۲۵میلیگرمی وجود دارد. دوز دارو۵۰تا ۶۰ میکروگرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن و هر ۴ هفته یک بار به صورت عضلانی ترزیق می‌شود. در بسته بندی این دار و، سرنگ و سرسوزن مخصوص تزریق وجود دارد. دارو بعد از آماده سازی بسرعت باید تزریق شود در صورت استفاده از سر سوزن دیگر یا تاخیر در تزریق، دارو می‌تواند در سرنگ گیر کرده و قابل تزریق نباشد. با درمان در طی یک تا دو هفته ترشح ضرباندار FSH و LH سرکوب شده. در مدت ۴تا۲ هفته در دختران و۶ هفته در پسران استروئیدهای غدد جنسی به سطح قبل از بلوغ برمیگردد. ارزیابی دورهای هورمونهای محرک غدد جنسی سرم و استروئیدهای غدد جنسی، در اوایل، هر یک تا سه ماه و سپس با فواصل طولانی‌تر برای بررسی کیفیت درمان در یک آزمایشگاه معتبر انجام می‌شود. معاینات بالینی و سونوگرافی رحم و تخمدان‌ها نیز با همین فواصل انجام می‌شود. تغییرات صفات ثانویه جنسی در۶ ماه اول درمان مشاهده خواهد شد در دختران این تغییرات شامل کوچک شد ن پستان (در صورتی که مرحله بلوغ پیشرفته باشد ممکن است با جایگزینی بافت چربی پستان کوچک نشود) کاهش موهای عانه، توقف عاد ت ماهیانه وکاهش اندازه رحم و تخمدان‌ها در سونوگرافی است. در پسران موهای عانه نازک‌تر می‌شوند، آکنه و سبوره پسرفت می‌نماید، تحریکات جنسی و رفتارهای تهاجمی نیز کاهش می‌یابد یا از بین می‌رود. افزایش سرعت رشد و پیشرفت سن استخوانی در هر دو جنس کاهش می‌یابد. سرعت رشد به میزان متناسب با همسالان می‌رسد.
طول مدت درمان مورد بحث است دراغلب موارد حداکثر تا سن استخوانی۱۱ سال و سن تقویمی۱۲تا۱۳ سال درمان ادامه می‌یابد.
با قطع درمان، شروع عادت ماهانه در دختران بین صفر تا ۶۰ ماه بعد رخ می‌دهد. در هر دو جنس در عرض یکسال بعد از قطع درمان پاسخ LHبه GnRH به سطح بعد از بلوغ می‌رسد. در پسران افزایش اندازه بیضه ممکن است بیشتر طول بکشد.

عوارض درمان

کاهش تراکم استخوان با درمان بلوغ زودرس گزارش شده ولی بعضی مطالعات تراکم طبیعی استخوان در حین و بعد از درمان را اثبات کرده اندافزایشBMIبا درما ن نیز گزارش شده که مورد بحث است. در تعداد کمی از بیما ران دررفتگی سراستخوان ران گزارش شده است

 درمان جراحی

وقتی امکان پذیر باشد جهت تومورهای سیستم عصبی مرکزی به کار می‌رود. اشعه درمانی، اغلب بعنوان درمان اولیه و یا مکمل درمان جراحی برای تومورهای سیستم عصبی مرکزی به کار می‌رود
 سایر درمان‌ها در بلوغ زودرس مرکزی
در مواردی که به علل مختلف مثل هزینه درمان و یا عدم تحمل دارویی از اگونیستهایGnRHاستفاده نمی‌شود، روشهای درمانی دیگرشامل مدروکسی پروژسترون استات خوراکی و یا تزریقی و سیپروترون استات در هر دو جنس استفاده می‌شود و لاز م به ذکر است این دو دارو روی افزایش قد نهایی تاثیری ندارند.

 درمان دارویی کیستهای اتونوم تخمدان

درمان این بیماران با مدروکسی پروژسترون استات، ترجیحاً خوراکی، انجام می‌شود. مدروکسی پروژسترون استات اثر مستقیم روی تولید استروژن از طریق مهار آنزیم ۳ بتا هیدروکسی استروئید دهیدوژناز نوعIIدارد. همچنین اثر ممانعت کننده از ترشح ضرباندارLHRHنیز دارد که درکیستهای اتونوم تخمدان این اثر مد نظر نیست مگر بلوغ زودرس مرکزی ثانویه، شروع شده باشددوز مدروکسی پروژسترون استات بصورت قرص خوراکی ۵ تا ۲۰ میلی گرم دو بار در روز است. عوارض آن به علت اثرات شبیه گلوکوکورتیکوئیدهاافزایش اشت‌ها، افزایش وزن، فشارخون و ظاهر شبیه کوشینگ است. می‌توان از آمپولهای طویل الاثر دپو پروورا هر ۲هفته ۱۰۰ تا ۲۰۰ میلی گرم عضلانی استفاده نمود که این روش کمتر استفاده می‌شود.

 درمان دارویی در تستوتوکسیکوز فامیلی

مدروکسی پروژسترون استات با مهار نوعII -۳ بتا هیدروکسی استرویید دهیدروژناز از ساخت تستوسترون ممانعت بعمل می‌آورد و با مقدا ر۵تا۲۰میلی گرم خوراکی ۲ بار در روز استفاده می‌شود. سایر درمان‌ها شامل: کتوکونازول که ساخت تستوسترون را در مراحل متعدد آنزیمی متوقف می‌کند با دو ز ۲۰ میلی گرم هر ۸ تا ۱۲ ساعت خوراکی به کار می‌رود. عوارض کتوکونازول شامل صدمات کبدی که بندرت شدید هستند، صدمات کلیوی، راش جلدی و پنومونی بینابینی است.
آنتی آندروژن مثل اسپیرونولاکتون، فلوتامایدهمراه با ممانعت کننده آروماتاز مثل لتروزول) جهت جلوگیری از تبدیل آندروژن به استروژن وجلوگیری از اثرات استروژن روی پیشرفت سن استخوانی) نیز به کار رفته است. درمان بلوغ زودرس در اثر انواع هیپرپلازی مادرزادی آدرنال، با گلوکوکورتیکوئید‌ها و می‌نرالوکورتیکوئید‌ها است تماس طولانی مدت با آندروژن هاممکن است موجب بلوغ زودرس حقیقی (مرکزی) شود که در این موارد درمان با اگونیست. GnRH ممکن است لازم باشد. در سندروم مک کون آلبرایت از ممانعت کنندههای آروماتاز مثل لتروزول استفاده می‌شود.

مواردی که بلوغ زود رس را تقلید می‌کنند:
آدرنارک زود هنگام: یعنی رویش مو‌های جنسی قبل از بروز سایر علائم بلوغ
آدرنارک زودرس: در۲۰تا۳۰درصدموارد درهردو جنس مونث ومذکررویش موهای جنسی بویژه ناحیه زیر بغل درسنین ۶تا۸ سالگی وقبل از شروع بلوغ واقعی آغاز می‌شود. این حالت ناشی از ترشح زود هنگام هورمون‌های جنسی غده فوق کلیه است، کاملا خوش خیم است، ربطی به بلوغ واقعی ندارد وبیماری محسوب نمی‌شود گر چه در تمام موارد مراجعه پزشکی وکنار گذاشتن موارد بیماری وخطرناک لازم است.
تلارک زودرس: بزرگ شدن یک طرفه یا دو طرفه پستان‌ها بدون سایر علایم بلوغ در سن زیر ۷ سال در دختران را تلارک زودرس می‌نامند. معمولاً در سنین زیر ۴سال دیده می‌شود ولی ممکن است در سنین بالا‌تر نیز رخ دهد. باید توجه داشت که بزرگ شدن پستان اولین علامت بلوغ زودرس نیز می‌باشد. جهت افتراق تلارک زودرس منفرد از بلوغ زودرس، در معاینه فیزیکی نوک پستان و هاله اطراف نوک، تکامل نیافته و شبیه قبل از بلوغ است وتغییرات مخاط واژن نیز دیده نمی‌شود.
مهم‌ترین علامت افتراق دهنده از بلوغ زودرس اندازه رحم در سونوگرافی است که در تلارک زودرس حجم آن و طول کمتراز مقادیر بلوغی است. در تخمدان‌ها ممکن است کیستهای بیش از ۵ میلی متر ولی کمتر از ۹ میلی متر دیده شود. استرادیول پلاسماو LHپایه و تحریک شده در سطح قبل از بلوغ است ولیFSHممکن است در سطح بعد از بلوغ باشد. علت تلارک زودرس را پاسخ تخمدان‌ها به افزایش گذرایFSHمیدانند که باعث افزایش گذرای استروژن می‌شود. تلارک زودرس پدیدهای خوش خیم است و بهبودی خودبخود در عرض ۶ ماه تا ۶ سال دیده می‌شود و نیاز به درمان ندارد. |دکتر دهقان منشادی - فوق تخصص غدد، متابولیسم ورشد کودکان|