در جست‌وجوی وابستگی‌های ژنتیکی سرطان

بیشتر این جهش‌ها به بروز هیچ مشکلی نمی‌انجامد اما بعضی از آنها می‌تواند منشأ تشکیل تومور شود.

این جهش‌ها که در اثر خطاهای تصادفی در مدت تکثیر دی‌ان‌ای یا در اثر عواملی مانند سبک زندگی ناسالم به‌وجود می‌آید، سبب رشد سلول‌ های سرطانی می‌شود و همچنین نفوذپذیری‌های خاصی را در این سلول‌ها ایجاد می‌کند که در سلول‌ های سالم وجود ندارد.

بعضی‌از این نقص‌ها می‌تواند در درمان‌های هدفمند مورد استفاده قرار بگیرد. از آنجا که سرطان انواع بسیار زیادی دارد دشوار است که بتوان ارتباط میان تغییرات ژنتیکی سرطان و وابستگی‌هایی را که سبب می‌شود به‌طور جامع درک کنیم.

برای حل این مشکل، یک کنسرسیوم بین‌المللی متشکل از مراکز علمی‌- ‌پژوهشی از سراسر دنیا ازجمله موسسه سَنگر انگلستان، موسسه فناوری ماساچوست (ام‌آی‌تی)، دانشگاه هاروارد و موسسه هیومَن تِکنوپُل ایتالیا پروژه‌ای با عنوان «نقشه وابستگی سرطان» (Cancer‌Dependency‌Map یا DepMap) را آغاز کرده‌اند.

این پروژه که برپایه دانش زیست‌داده‌ورزی استوار است به‌صورت سیستماتیک وابستگی‌های ژنتیکی و مولکول‌های حساس‌پذیر به آنها را شناسایی و زیست‌نشانگرهایی کشف کرده که این وابستگی‌ها را پیش‌بینی می‌کند. این یافته‌ها می‌تواند در ارائه درمان‌های هدفمند و موثر به‌کار رود.

از این‌رو با دکتر فرانچسکو ایوریو (Dr. Francesco Iorio) سرپرست این پروژه در موسسه سنگر
(Sanger Institute) انگلستان و موسسه هیومن تکنوپل ایتالیا، تلفنی گفت‌وگو کرده‌ایم.

حدود 15 سال پیش نخستین گام‌ها برای ایجاد اطلس ژنوم‌های سرطان (TCGA) برداشته شد و به‌تازگی پروژه جدیدی با عنوان «نقشه وابستگی به سرطان» آغاز شده است. چه تفاوت‌ها و شباهت‌هایی میان این دو پروژه وجود دارد؟

بله تقریبا 15 سال قبل، دانشمندان و پزشکان پیشنهاد دادند ژنوم تومورهای سرطانی بیماران مشخص شود و تقریبا از حدود 10سال قبل داروهای امیدبخشی برای درمان سرطان‌ها تایید شد. در ساخت این داروهای جدید از مزایای داده‌های مربوط به توالی‌های به‌دست‌آمده از ژنوم‌های سرطان استفاده شده است. فقط کافی است فکر کنید در حال‌حاضر بیش‌از 2.5پتابایت داده از ژنوم‌های حدود 200 نوع سرطان در پایگاه داده‌های این اطلس در دسترس است. این داده‌ها توانسته‌اند تحلیل ویژگی‌های مولکولی توالی‌های ژنومیک در دی‌ان‌ای را تسریع کنند. اما باوجود چنین پروژه‌هایی، در حال‌حاضر کمتر از یک‌چهارم بیماران مبتلا به سرطان‌های شایع می‌توانند از داروهایی دقیق و موثر با کمترین میزان عوارض جانبی حاد بهره‌مند شوند. به ‌همین ‌علت هنوز آمار مرگ ناشی از ابتلا به سرطان بسیار بالاست و همچنان راه بسیاری برای درمان مؤثر سرطان باقی مانده است که از آن‌جمله می‌توان به توانایی علم پزشکی در پیش‌بینی فعالیت دارو بر تومور از طریق بررسی ژنوم آن اشاره کرد. پروژه ما چشم‌اندازی فراتر از TCGA یعنی توالی‌نویسی ژنوم‌های سرطان را در‌نظر می‌گیرد. در واقع ما علاوه‌ بر توالی‌نویسی، مثل یک رصدخانه خارجی، هر‌یک از ژن‌های ژنوم‌ سلول سرطانی را تک‌به‌تک غیرفعال می‌کنیم تا ببینیم با غیرفعال‌سازی کدام ژن و پروتئین، سلول سرطانی همچنان زنده می‌ماند. کار دیگری که انجام می‌دهیم این است که پس‌از توالی‌نویسی ژنوم سرطان، از طریق دارو مستقیم روی آن اثر می‌گذاریم و میزان اختلالی را که در فعالیت سلول‌های سرطانی به‌وجود می‌آید اندازه‌گیری می‌کنیم.

کمی ‌درباره نتایجی که تاکنون به‌مدد پروژه DepMap به‌دست آمده توضیح دهید؟

من در تمام پروژه‌هایی که در موسسه سنگر در ارتباط با این پروژه انجام شده حضور داشته‌ام. برای ‌مثال در یکی از این پژوهش‌ها ما هدف درمانی بسیار مهمی را برای زیرنوع سرطان روده بزرگ و سرطان تخمدان شناسایی کردیم. این نوع سرطان‌ها در اثر نقص خاصی در ترمیم دی‌ان‌ای به‌وجود می‌آید و این زیرنوع از لحاظ بالینی بسیار مورد توجه است زیرا این بیماران تحت معالجات ایمنی‌درمانی قرار می‌گیرند اما متاسفانه بسیاری از آنها به این ایمنی‌درمانی پاسخ نمی‌دهند. به ‌همین ‌علت کشف ما می‌تواند در معالجات آینده به‌ویژه در مورد این سرطان‌ها استفاده شود. نتایج پژوهش‌های دیگر از کشف حدود 30 هدف جدید خبر می‌دهد که تاکنون پنج مطالعه بالینی درباره آنها آغاز شده است. تمام این نتایج بسیار امیدبخش است و پژوهشگران را به‌سوی چالش‌های جدیدی در مبارزه با انواع سرطان سوق می‌دهد.

همان‌طورکه توضیح دادید یکی از اهداف پروژه «نقشه وابستگی سرطان» ارزیابی فعالیت داروهای متعدد روی مدل‌های مختلف سرطان است. آیا هوش ‌مصنوعی هم در نیل به این هدف دخیل است؟ یا پروژه فقط بر‌پایه پردازش‌های رایانه‌ای خارج از هوش‌ مصنوعی قرار دارد؟

بی‌شک هوش ‌مصنوعی بر‌پایه فناوری یادگیری ماشین نقش مهمی در این پروژه ایفا می‌کند، زیرا هدف غایی ما استفاده از این داده‌ها در سطح بالینی و آزمایش روی مدل‌های کشت در محیط آزمایشگاه (in vitro) است. اما پیش ‌از شروع این آزمایش‌ها، یادگیری ماشین می‌تواند میزان نفوذپذیری و وابستگی سرطان به آن ژن خاص را پیش‌بینی کند. پس می‌توانم بگویم استفاده از هوش‌ مصنوعی از اهداف نهایی برای پیش‌بینی میزان اثربخشی دارو و تاب‌آوری ژنوم سرطان در برابر آن است. اما نه ‌فقط یادگیری خودکار که به‌طورکلی زیست‌داده‌ورزی (بیوانفورماتیک) نقش بنیادینی در جمع‌آوری و پردازش چنین داده‌هایی ایفا می‌کند و دانشمندان از هر‌گوشه دنیا می‌توانند به‌صورت آنلاین و بسیار آسان از آنها بهره‌مند شوند.

چه تفاوتی میان داروی هدفمند با داروی ویژه‌سازی‌شده وجود دارد؟ برای ‌مثال داروی ویژه‌سازی‌شده قادر است نقص‌های ژنتیکی وخیم را تصحیح کند؟

پیش ‌از پاسخ به این سوال، اول باید درمان هدفمند را توضیح دهم. واضح است که حتی امروز هم متاسفانه مؤثرترین استراتژی در مبارزه با سرطان استفاده از داروهایی است که با اصطلاح «شیمی‌درمانی» شناخته می‌شود. بیشتر داروهای شیمی‌درمانی قادر به شناسایی فعالیت‌های ژن‌های سرطان نیستند و در نتیجه روی پروتئین‌هایی که توسط این ژن‌ها بیان می‌شوند عمل نمی‌کنند؛ بلکه روی سازوکارهای عمومی‌تر و پیچیده‌تری اثر می‌گذارند که سلول‌های سالم و بیمار به آنها وابسته‌اند اما سلول‌های سرطانی بسیار سریع‌تر و موثرتر از این سازوکارها استفاده می‌کنند. پس با مداخله شیمی‌درمانی، این سازوکارها مختل و درنتیجه سلول‌های سرطانی نابود می‌شوند. اما متاسفانه همزمان سلول‌های عادی هم از بین می‌روند. ولی در درمان هدفمند، دارو بر سازوکارهایی که هم برای سلول‌های سرطانی و هم برای سلول‌های سالم مفید است تاثیر نمی‌گذارد؛ بلکه پروتئین و ژنی را که سلول سرطانی به آن وابسته است شناسایی و فقط به آن حمله می‌کند. از آنجا که آن پروتئین خاص روی سلول‌های سالم بی‌اثر است، در نتیجه سلول‌های عادی بدون آسیب باقی می‌مانند. این مهم‌ترین تفاوت میان درمان هدفمند با شیمی‌درمانی است.

درمان ویژه‌سازی‌شده دقیقا چه کمکی می‌کند؟

درمان ویژه‌سازی‌شده یا شخصی‌سازی‌شده نوعی درمان هدفمند است که زیست‌نشانگر (Biomarker) دارد. زیست‌نشانگر نوعی ویژگی مولکولی است که وقتی در بیمار مشاهده می‌شود به ‌این‌ معنی است که اثرگذاری دارو برای آن شخص خاص در حد مطلوب است. به‌این‌ترتیب می‌توان گفت که آن دارو برای آن بیمار که آن ویژگی مولکولی را در پاسخ به درمان نشان داده داروی ویژه‌سازی‌شده است. در این مدل مدت درمان بیمار براساس آن زیست‌نشانگر برنامه‌ریزی می‌شود. برای ‌مثال هدف درمان در این بیمار می‌تواند جهش ژنتیکی خاصی باشد که مانع رونویسی تکه‌ای از کروموزوم می‌شود. بنابراین درمان ویژه‌سازی‌شده نوعی درمان هدفمند است که روی گروه اندکی از بیماران که نسبت به درمان، آن پاسخ مولکولی خاص (زیست‌نشانگر) را نشان می‌دهند تجویز می‌شود. اما برای تصحیح ژنتیکی هنوز راه درازی در پیش داریم. در این شیوه ویرایش ژن برپایه فناوری کریسپر-کاس9 (Crisper-Cas9) استوار است و تاکنون در سطح آزمایشگاهی نتایج خوبی به‌دست آورده است. از اهداف آینده پروژه «نقشه وابستگی سرطان» دقیقا کمک به این روش درمان است که می‌تواند ژن‌های معیوب را غیرفعال یا آنها را با ژن‌های سالم جایگزین کند اما هنوز این آزمایش‌ها به سطح قابل‌قبولی از اطمینان‌بخشی نرسیده‌ که بخواهیم ژن‌های سرطان را با این روش تصحیح کنیم.

هدا عربشاهی - دانش / روزنامه جام جم