سایه سنگین کم توجهی بر سر نورا

عالم‌گیری کووید-19 طی 30 ماه گذشته با وجود آسیب‌هایی که به جنبه‌های مختلف زندگی وارد کرد، فرصت بسیار ویژه‌ای را نیز برای شتابگیری تحقیقات علمی، تغییر رویه‌های کند و طولانی توسعه داروها و روش‌های درمانی و درکل افزایش اعتماد و باور به علم در حل چالش‌ها فراهم کرد.

از آغاز ورود این بیماری به کشور به دلیل شرایط استراتژیک و نگران‌کننده‌ای که هر روز جان عده زیادی از هموطنان‌مان را می‌گرفت، محققان مراکز تحقیقاتی مختلف و شرکت‌های دانش‌بنیان مختلف همگام با همتایان‌شان در دیگر کشورهای دنیا دست به کار طراحی و توسعه واکسن‌های مختلف برای مقابله با این بیماری شدند به امید این‌که بتوانند واکسن موثری برای پیشگیری از این بیماری تولید کنند، درنهایت نیز از میان آنها شش واکسن مجوز تزریق عمومی را دریافت کردند. واکسن نورا، از نام‌هایی بود که از آغاز این تلاش‌ها در کشور به عنوان کاندید واکسن محققان دانشگاه علوم‌پزشکی بقیه‌ا... نامش شنیده شده بود اما در روزهای اوج واکسیناسیون کمتر نامش در کنار دیگر واکسن‌های داخلی شنیده شد، کمی دیرتر از آنها به خط پایان رسید و مجوز تولید انبوه و مصرف عمومی را دریافت کرد. در گفت‌وگو با دکتر جعفر امانی، رئیس مرکز تحقیقات علوم میکروبی دانشگاه علوم پزشکی بقیه‌ا... و مدیر پروژه واکسن نورا، علت این تأخیر و جزئیات فنی این واکسن را جویا شدیم.

پایان لید

این که گفته می‌شود واکسن نورا از خانواده واکسن‌های نوترکیب است به چه معنی است؟ تفاوت آن با سایر واکسن‌ها چیست؟

هدف از تولید واکسن، عرضه آنتی‌ژن‌های یک عامل بیماری‌زا به سیستم ایمنی بدن و تحریک آن با کمترین اثرات جانبی و بیشترین‌ تأثیرگذاری است. یعنی فرد بدون تجربه بیماری به نحوی سیستم ایمنی‌اش با آنتی‌ژن‌های اصلی ویروس روبه‌رو شود که به محض رویارویی با ویروس واقعی، بلافاصله دفاع گسترده را آغاز کند و از ابتلای فرد به بیماری جلوگیری کند. برای این کار از روش‌های مختلفی استفاده می‌شود که در مورد ویروس سارس-کوو-2 نیز هر گروه تحقیقاتی براساس دانش فنی، تجربیات و امکاناتی که در اختیار داشت، سراغ یکی از این روش‌ها رفت. واکسن‌های کووید-19 شامل واکسن ویروس‌های غیرفعال شده یا کشته شده، ام‌آر‌ان‌ای، ناقل‌های ویروسی و واکسن نوترکیب است. استفاده از ویروس غیرفعال شده یکی از روش‌های نسبتا باسابقه در تولید واکسن‌هاست که برای آن ویروس بیماری‌زا با روش‌هایی، کاملا غیرفعال و فرموله می‌شود، در نهایت به عنوان واکسن تزریق می‌شود. در کنار نگرانی از فرار ویروس فعال در فرآیند تولید این واکسن‌ها، مشکلی که این دسته از واکسن‌ها دارند، عرضه همزمان تمام آنتی‌ژن‌های ویروس به سیستم ایمنی است که بسیاری از آنها حتی نقشی در ایجاد ایمنی علیه بیماری ندارند و فقط توان سیستم ایمنی را بی‌فایده درگیر می‌کنند؛ این موضوع می‌تواند واکنش‌ها و عوارضی را در بدن به همراه داشته باشد اما در واکسن نوترکیب پس از مطالعات روی بخش‌های مختلف آنتی‌ژن‌های یک ویروس فقط بخش از آنتی‌ژن را انتخاب می‌کنیم که هم به‌خوبی بتواند سیستم ایمنی را تحریک کند، هم آنتی‌بادی که علیه آن در بدن تولید می‌شود، توانایی غیرفعالسازی ویروس واقعی را داشته باشد یا به اصطلاح خنثی‌کننده باشد. به این ترتیب با کمترین عوارض جانبی ایمنی اثربخشی علیه ویروس خواهیم داشت. درخصوص واکسن‌های ناقل ویروسی نیز که ژن مورد نظر با یک ناقل ویورسی غیر بیماری‌زا به بدن منتقل می‌شود نیز می‌تواند عوارض دیگری داشته باشد که برای مثال در مورد واکسن آسترازنکا عوارضی مانند لخته خون و سکته قلبی گزارش شده بود.

چه شد که تصمیم گرفتید از میان روش‌های مختلف به سراغ تولید واکسن نوترکیب بروید؟

در مواجهه با کووید-19 باید تلاش می‌کردیم تا در سریع‌ترین زمان ممکن به واکسنی دست پیدا کنیم که کارایی مؤثری در مقابله با این بیماری داشته باشد. استفاده از روش ویروس غیرفعال‌شده به دلیل وابسته بودن به استفاده از ویروس بیماری‌زای واقعی نیاز به آزمایشگاه‌ها و کارخانه‌های تولید واکسن ایزوله کامل با سطح ایمنی سه دارد؛ در ایران فقط یک شرکت یک خط تولید با این شرایط دارد، به همین خاطر بیشتر واکسن‌های داخلی دیگر به سمت واکسن‌های نوترکیب سوق پیدا کردند.

در تولید واکسن‌های نوترکیب، آنتی‌ژن‌ مورد نظر با کمک روش‌های مهندسی ژنتیک در محیط آزمایشگاه به میزان زیاد در فرمانتورهای مخصوص تکثیر می‌شود و پس از خالص‌سازی با فرمولاسیون دارویی خاص به عنوان واکسن مورد استفاده قرار می‌گیرد. بنابراین مخاطرات تولید آن به مراتب کمتر است و در آزمایشگاه‌هایی داروسازی رایج در کشور نیز امکان تولید آن وجود دارد.

علاوه‌بر این، سابقه تحقیقاتی که از سال‌ها پیش در زمینه تولید پروتئین‌های نوترکیب داشتیم نیز پشتوانه علمی ما بود. در ابتدا تصور می‌شد که واکسن‌های نوترکیب در ایجاد ایمنی در برابر این ویروس کارایی لازم را ندارند. پس از آن‌که در کوبا و همچنین شرکت نووکس ایالات متحده واکسن‌های نوترکیب تولید شدند و اثربخشی آنها محرز شد، روند اخذ مجوزهای ما نیز با سرعت بیشتری پیش رفت.

چرا فرآیند تولید واکسن نورا و عرضه عمومی آن بیش از واکسن‌های دیگر داخلی طول کشید؟

واقعیت این است که در حال حاضر چهار واکسن نوترکیب در کشور تولید شده‌اند. با این که نورا زودتر از همه شرکت‌ها کار خود را آغاز کرد، از آنجا که تمام فرآیند مطالعات، توسعه دانش فنی، تحقیق و توسعه و کارآزمایی‌های پیش‌بالینی و بالینی آن به صورت 100 درصد در کشور انجام شد اما سایر شرکت‌ها یا انتقال دانش فنی داشتند، یا ماده مؤثره واکسن را با همکاری شرکت‌های خارجی وارد کردند یا فقط بخشی از کارآزمایی بالینی واکسن‌های خارجی را در کشور انجام دادند، نورا دیرتر به مرحله تولید انبوه رسید و فروردین 1401، سه میلیون دوز به وزارت بهداشت تحویل شد.

زیرا همان‌طور که اشاره کردم، در ابتدا نهادهای مرجع به اثرگذاری واکسن نوترکیب در مورد این بیماری اطمینان نداشتند و بعد از ایجاد باور در این‌خصوص، اخذ مجوزهای مورد نیاز از سازمان غذا و دارو و کمیته اخلاق، مراحل تحقیق و توسعه و پس از آن باتوجه به این که امکان تولید واکسن در دانشگاه وجود نداشت، عقد قرارداد با یک شرکت داروسازی که بتوان از توان فنی و خط تولیدش برای تولید واکسن کمک گرفت، وارد شدن به فاز تولید در مقیاس صنعتی، انجام تست‌ها و کارآزمایی‌های مورد نیاز هرکدام زمان احتیاج داشت اما با وجود همه اینها به نتایج بسیار خوبی در مراحل کارآزمایی بالینی دست یافتیم. این واکسن تمام مراحلش از صفر تا 100 در کشور پیش رفته است و نتایج تست‌ها حاکی از ایجاد محافظت بالای 92 درصد آن است.

تفاوت نورا با سایر واکسن‌های نوترکیب چیست؟

در بیشتر واکسن‌های نوترکیب به دلیل در معرض بودن بخش اسپایک (زوائد سطحی ویروس) از پروتئین این بخش استفاده کرده‌اند که خود از دو بخش S1 و S2 تشکیل شده است. بر اساس نتایج مطالعات انجام‌شده، بخش اس2 پروتئین اسپایک منجر به ایجاد عوارض کبدی می‌شود. به همین خاطر اگر در تولید واکسن نوترکیب از تمام اسپایک استفاده شود، احتمال ایجاد عوارض جانبی بیشتر خواهد بود. به همین خاطر ما فقط قسمتی از اسپایک را که مسئول اتصال به گیرنده‌های سلولی است (RBD) و در حقیقت غیرفعال شدن آن، مانع از اتصال ویروس به سطح سلول‌ها و در نتیجه ناکام ماندنش از تکثیر خواهد شد را انتخاب کردیم. علاوه‌بر این در مطالعاتی که در ادامه انجام شد، مشخص شد که بالای 90 درصد اپی‌توپ‌های (بخش‌های از پروتئین که سیستم ایمنی شناسایی می‌کند و علیه‌ آنها آنتی‌بادی تولید می‌کند) خنثی‌کننده یعنی اپی‌توپ‌هایی که آنتی‌بادی‌های تولیدشده علیه آنها می‌تواند به صورت کامل مانع از فعالیت طبیعی ویروس شوند، دقیقا در همین قسمت کوچک قرار دارد. به این ترتیب هم با عوارض جانبی کمتری مواجه می‌شدیم و هم چون ابعاد پروتئینی که باید سنتز می‌شد کوچک‌تر بود، امکان تاخوردگی اشتباه آن و عرضه نامناسبش به سیستم ایمنی کمتر می‌شد.

نکته مهم دیگر در مورد واکسن نورا، میزان خلوص پروتئین تشکیل‌دهنده آن است، ما موفق شدیم پروتئین را با خلوص بالای 99 درصد تولید کنیم و به همین خاطر با کمترین عوارض جانبی پاسخ ایمنی بسیار خوبی دریافت کردیم.

منظور از میزان محافظت چیست؟ چطور آن را سنجیدید؟

یکی از معیارها برای بررسی کارایی واکسن در فاز سوم بالینی علاوه‌بر میزان آنتی‌بادی تولیدشده در نمونه خون داوطلبان (تیتر آنتی‌بادی)، کارآمدی این آنتی‌بادی‌های تولیدشده در خنثی‌سازی ویروس واقعی است که به آن تست خنثی‌سازی گفته می‌شود. ما نمونه‌ها را در چند نوبت برای شرکت دی‌پی‌زِد آلمان که تست خنثی‌سازی واکسن‌های دیگری از جمله فایزر و سینوفارم را نیز برعهده داشت، ارسال کردیم و هر بار نتایج بسیار خوبی دریافت کردیم. در مرحله پیش‌بالینی چهار بار، در هر مرحله کارآزمایی بالینی نیز دو بار این نمونه‌ها ارسال شد و نتایج دریافت شد. علاوه بر این نمونه‌ها در داخل کشور نیز به آزمایشگاه‌های مرجع که با ویروس‌های کاذب در آزمایشگاه سطح ایمنی2 انجام می‌شود، تکرار شد. با استفاده از تست‌های مبتنی بر روش الایزا که هم نمونه ایرانی و هم نمونه اروپایی و آمریکایی آن را تهیه کرده بودیم، میزان اتصال این آنتی‌بادی‌ها به آنتی‌ژن‌های ویروسی را نیز بررسی کردیم.

علاوه‌بر این تیتر آنتی‌بادی یا میزان آنتی‌بادی تولید شده در خون افراد داوطلب علیه آنتی‌ژن انتخابی هم با کیت‌های معتبر خارجی و بومی محاسبه شد.

در کنار تمام این آزمون‌ها در طول کارآزمایی بالینی تیم‌های پزشکان متخصصی که بر روند کارآزمایی بالینی نظارت داشتند نیز بی‌خطر بودن واکسن، عوارض جانبی احتمالی آن و شرایط دریافت‌کننده را تا شش ماه در گروه‌های داوطلب دنبال کردند تا هرگونه عوارض جانبی بلافاصله تا بلندمدت شناسایی شود.

عوارض جانبی این واکسن چه بوده است؟

در سه مرحله کارآزمایی فقط درد در ناحیه تزریق گزارش شد.

میزان ماندگاری ایمنی‌زایی حاصل از این واکسن چقدر برآورد شده است؟

حدود چهار تا شش ماه که در مورد سایر واکسن‌ها نیز تقریبا مشابه است.

آیا موفق به اخذ مجوز از سازمان بهداشت جهانی برای نورا شده‌اید؟

در دست اقدام است. در حال حاضر به دلیل این که واکسن‌های کووید-19 از اولویت فوری سازمان بهداشت جهانی خارج شده‌اند، روند اخذ مجوز با سرعت کندتری دنبال می‌شود.

مقالات حاصل از مطالعات پیش بالینی و کارآزمایی‌های بالینی نورا منتشر شده است؟  مردم تا چه حد می‌توانند به نتایجی که می‌گویید اطمینان کنند؟

مقاله مطالعات پیش‌بالینی در نشریه مولکولار ایمونولوژی منتشر شده است. بخش کارآزمایی بالینی فاز اول در مدیکال وایرولوژی با درجه تأثیرگذاری 20 در حال بازبینی داوران است و در مراحل انتهایی انتشار قرار دارد. مقاله فاز دوم نیز ارسال شده است مقاله نتایج کارآزمایی سوم نیز تکمیل شده و به‌زودی ارسال می‌شود.

واقعیت این است که سازمان غذا و دارو سازوکار داوری بسیار قوی‌ای دارد. برای هر واکسن و دارو، 12 تا 15 داور متخصص با سابقه بالا در همین حوزه آن را به شکل سختگیرانه‌ای داوری می‌کنند. در واقع این طور بگویم که مراحل داوری سازمان غذا و دارو به‌شدت سخت‌تر از انتشار مقاله است. نتایج هر پژوهشی به هر ترتیب در یکی از نشریات علمی منتشر خواهند شد اما این‌که مجوزی برای مصرف یک دارو یا واکسن برای مردم صادر شود با سختگیری به مراتب بیشتری دنبال می‌شود. بنابراین وقتی واکسنی موفق به اخذ مجوز تولید انبوه می‌شود، حتما کارایی و در عین حال بی‌خطر بودن را گذرانده است. علاوه‌بر این برای هر سری تولید واکسن، مجموعه از آزمایش‌ها در مراحل مختلف اعم از تولید ماده اولیه، فرمولاسیون دارو، بسته‌بندی دارو طی می‌شود، بعد چند ویال از واکسن به سازمان غذا و دارو ارسال می‌شود و همه این بررسی‌ها باردیگر در آزمایشگاه مرجع نیز تکرار می‌شود. بی‌خطر بودن، غیرسمی بودن، میزان اثرگذاری و ... سه تا چهار بار در هر سری تولید تکرار می‌شود. برخی از واکسن‌های خارجی که وارد کشور می‌شوند، خیلی از این سختگیری‌ها را نداشته‌اند اما متأسفانه اعتماد و اقبال عمومی به آنها بیشتر است.

باکس نکته

با وجود این‌که واکسن نورا به صورت 100 درصد بومی در کشور تولید شده و نتایج بسیار خوبی از حیث ایمنی‌زایی داشته است، به اندازه سایر واکسن‌ها در مراکز واکسیناسیون عرضه نمی‌شوند؛ از دکتر امانی علت این موضوع را جویا شدیم. وی در پاسخ می‌گوید: «متأسفانه با وجود این که باید عرضه تمام واکسن‌ها در کشور یکنواخت باشد، این اتفاق در عمل نمی‌افتد. وقتی در مراکز واکسیناسون به مردم اطلاعات کافی در مورد واکسن‌ها ارائه نشود، انتخاب بین واکسن‌ها محدود به آنهایی می‌شود که نام‌شان بیشتر شنیده شده است.»

وی می‌افزاید: «ما مشکلی برای تأمین واکسن نداریم، در حال حاضر خط تولید نورا توان تولید پنج میلیون دوز واکسن را در ماه دارد. تاکنون نیز پنج میلیون واکسن تولید کرده‌ایم که سه میلیون دوز آن تحویل وزارت بهداشت شده است اما تا به حال پرداختی از سوی وزارت بهداشت به ما محقق نشده است. این موضوع شرکت دانش‌بنیانی که تولید واکسن را بر عهده دارد با مشکلات جدی روبه‌رو کرده است.»

دکتر امانی با اشاره به سطح تیتر آنتی‌بادی و محافظت بالایی که در مورد این واکسن به دست آمده، تصریح می‌کند: «این نتایج نشان‌دهنده این است که به‌خوبی دانش فنی تولید واکسن‌های نوترکیب در کشور بومی‌سازی شده و حتی امکانات مورد نیاز برای تولید واکسن‌های نوترکیب مختلف مرتبط با سایر بیماری‌ها نیز در شرکت‌های داروسازی به وجود آمده است. اگر مطالبات شرکت‌های واکسن‌سازی از سوی وزارت بهداشت محقق شود، توان توسعه و کار روی واکسن‌های دیگر نیز به وجود خواهد آمد. اما اگر شرکت‌ها با سرخوردگی روبه‌رو شوند در آینده در صورتی که مجددا با بیماری و همه‌گیری جدیدی روبه‌رو شویم، کسی پا در میدان تولید واکسن نخواهد گذاشت.»